Gebelik dönemindeki asemptomatik bakteriüri: prevalansı, antibyotik duyarlılığı ve demografik faktörlerle ilişkisi

Özgün Araştırma Gebelik Dönemindeki Asemptomatik Bakteriüri: Prevalansı, Antibyotik Duyarlılığı ve Demografik Faktörlerle İlişkisi Lebriz Hale AKTÜN 1 , Nilay KARACA 2 , Yaşam Kemal AKPAK 3 1 Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum, İstanbul, Türkiye 2 Gaziosmanpaşa Medicalpark Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum, İstanbul, Türkiye 3 Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum, Ankara, Türkiye Bezmialem Science ; : - DOI: 10.14235/bs.2017.1772 Anahtar Kelimeler: Gebelik, asemptomatik bakteriüri, prevalans, antibyotik duyarlılığı, risk faktörleri Özet Amaç: Amacımız bölgemizde doğum kliniğine gelen gebelerdeki asemptomatik bakteriüri (ABÜ) prevelansını, en sık görülen mikroorganizmayı ve antibiyotik duyarlılıklarını belirlemektir. Gereç ve yöntemler: Çalışmamız 20. gebelik haftasından önce antenatal vizite gelen 980 gebe ile yapıldı. İdrar yolları enfeksiyonu bulguları, suprapubik ağrı şikayeti, ağrılı idrar yapma, sık idrara çıkma, idrar kaçırma ve vajinal akıntı ile kötü koku semptomları olan hastalar, aktif antibiyotik kullanan veya son bir ay içerisinde kullanmış olan hastalar, medikal öyküsünde böbrek hastalığı, böbrek taşı öyküsü olan hastalar ile gestasyonel diyabet tanılı gebeler çalışma dışı bırakıldı. Orta idrardan kültür alınıp antibiyogram yapıldı. Bakteriüri tespit edilen gebeler antibiyogram sonucuna göre etkenin duyarlı olduğu bir antibyotikle 7 gün tedavi edildi. Bulgular: ABÜ için taranan 749 gebenin yaş, gravide, parite ve seks aktivitesi açısından fark olmadığı izlendi. Çalışmaya alınan 749 gebenin 53’ünde (%7.1) ABÜ tespit edildi. ABÜ tespit edilen 53 gebenin ise 36’sında (%69) E. coli en sık izole edilen mikroorganizma oldu. E. coli fosfomisine %99.3 oranında, sefuroksime ise %85 oranında duyarlı bulundu. İkinci sıklıkta izole edilen mikroorganizma Klebsiella pneumoniae ise fosfomisine %86 oranında, sefepime ve seftriaksona ise %100 duyarlı bulundu. Üçüncü sıklıkta izole edilen Enterococcus spp. ise ampisiline ve fosfomisine %100 oranında duyarlı bulundu. Sonuç: ABÜ prevalansı gebelikte önemli olarak yüksektir. Düşük ve erken doğum açısından risk oluşturan bir klinik tablo olduğu için taranması önerilmektedir. En uygun tarama haftaları ikinci trimester başlarında orta akım idrar kültürüyle yapılır. Tedavide etken mikroorganizmalara karşı duyarlılığının yüksek olması, kolay kullanımı ve güvenli olması sebebiyle fosfomisin tercih edilebilir. Gebelik Dönemindeki Asemptomatik Bakteriüri: Prevalansı, Antibyotik Duyarlılığı ve Demografik Faktörlerle İlişkisi Amaç: Amacımız bölgemizde doğum kliniğine gelen gebelerdeki asemptomatik bakteriüri (ABÜ) prevelansını, en sık görülen mikroorganizmayı ve antibiyotik duyarlılıklarını belirlemektir. Gereç ve yöntemler: Çalışmamız 20. gebelik haftasından önce antenatal vizite gelen 980 gebe ile yapıldı. İdrar yolları enfeksiyonu bulguları, suprapubik ağrı şikayeti, ağrılı idrar yapma, sık idrara çıkma, idrar kaçırma ve vajinal akıntı ile kötü koku semptomları olan hastalar, aktif antibiyotik kullanan veya son bir ay içerisinde kullanmış olan hastalar, medikal öyküsünde böbrek hastalığı, böbrek taşı öyküsü olan hastalar ile gestasyonel diyabet tanılı gebeler çalışma dışı bırakıldı. Orta idrardan kültür alınıp antibiyogram yapıldı. Bakteriüri tespit edilen gebeler antibiyogram sonucuna göre etkenin duyarlı olduğu bir antibyotikle 7 gün tedavi edildi. Bulgular: ABÜ için taranan 749 gebenin yaş, gravide, parite ve seks aktivitesi açısından fark olmadığı izlendi. Çalışmaya alınan 749 gebenin 53’ünde (%7.1) ABÜ tespit edildi. ABÜ tespit edilen 53 gebenin ise 36’sında (%69) E. coli en sık izole edilen mikroorganizma oldu. E. Coli fosfomisine %99.3 oranında, sefuroksime ise %85 oranında duyarlı bulundu. İkinci sıklıkta izole edilen mikroorganizma Klebsiella pneumoniae ise fosfomisine %86 oranında, sefepime ve seftriaksona ise %100 duyarlı bulundu. Üçüncü sıklıkta izole edilen Enterococcus spp. ise ampisiline ve fosfomisine %100 oranında duyarlı bulundu. Sonuç: ABÜ prevalansı gebelikte önemli olarak yüksektir. Düşük ve erken doğum açısından risk oluşturan bir klinik tablo olduğu için taranması önerilmektedir. En uygun tarama haftaları ikinci trimester başlarında orta akım idrar kültürüyle yapılır. Tedavide etken mikroorganizmalara karşı duyarlılığının yüksek olması, kolay kullanımı ve güvenli olması sebebiyle fosfomisin tercih edilebilir. Giriş: İdrar yolları enfeksiyonu gebelikte en sık tedavi gerektiren bakteriyel enfeksiyondur (1). Gebelikte oluşan üreter dilatasyonu, üretral peristaltizmde ve mesane tonusundaki azalma, plazma volumünün artışı, idrar konsantrasyonunun azalması, idrar östrojeninin ve progestinin artması gibi fizyolojik ve anatomik değişiklikler sebebiyle enfeksiyon riski artmaktadır (2). Asemptomatik bakteriüri (ABÜ) ise üriner sisteme ait lokal veya sistemik herhangi bir semptomu olmayan hastada orta akım idrardan alınan idrar kültüründe en az 105 organizma/ml tespit edilmesi şeklinde tanımlanır (3). Gebelerde %2-15 oranında görülüp, en önemli etiyolojik ajan gebe olmayanlarda olduğu gibi Escherichia coli (E. coli) başta olmak üzere koliform bakterilerdir (4). ABÜ tedavi edilmezse gebeliğin ilerleyen haftalarında %20-40 oranında ya semptomatik akut sistit ve akut piyelonefrite neden olabilir. Aksi durumda ise bu klinik tabloların gelişme oranı %1 civarındadır (5). Maternal açıdan enfektif durum sepsis ve respiratuar distresse kadar ilerleyebilmektedir. Fetal komplikasyonları ise erken membran rüptürü, erken doğum, düşük doğum ağırlıklı bebek ve intrauterin gelişme geriliği (IUGG) gibi istenmeyen klinik tablolardır (6,7). Prevelansı etkileyen faktörler arasında biyolojik varyasyonların ve coğrafik yerleşimlerin etkili olduğuda düşünülmüştür (5). Bizim bu prospektif çalışmada amacımız bölgemizde kadın hastalıkları ve doğum kliniğine gelen gebelerdeki ABÜ prevelansını, en sık görülen mikroorganizmayı ve mikroorganizmaların antibiyotik duyarlılıklarını belirlemektir. Gereç ve yöntemler: Çalışmamız 2014-2016 yılları arasında 20. gebelik haftasından önce antenatal vizite gelen ve onamı alınan 980 gebe ile yapıldı. Hastane lokal etik komite onayı alındı. İdrar yolları enfeksiyonu bulguları, suprapubik ağrı şikayeti, ağrılı idrar yapma, sık idrara çıkma, idrar kaçırma ve vajinal akıntı ile kötü koku semptomları olan hastalar, aktif antibiyotik kullanan veya son bir ay içerisinde kullanmış olan hastalar, medikal öyküsünde böbrek hastalığı, böbrek taşı öyküsü olan hastalar ile gestasyonel diyabet tanılı gebeler çalışma dışı bırakıldı. Çalışma dışı bırakılan hastalardan sonra kalan 749 gebeye rutin antenatal testleri dışında orta idrardan idrar alınıp 2 saat içerisinde kültüre edildi. İdrarda mikroorganizmaların kültürü standart loop (semikantitatif metod) ile CLED (cystein lactose electrolyte deficient) medyum/ MacConcey ve kanlı agar kullanılarak yapıldı. Kültürler 37°C de aerobik inkübasyondan 24 saat sonra okundu. Örnekler negatif bir sonuçtan önce bir diğer 24 saatte tekrar inkübe edildi. Sonuçlarda tek organizma >105 organisma/ml miktarında tespit edilmesi bakteriüri olarak kabul edildi. Patojenler izole edilip standart antibyotik hassasiyet testi E. coli ATCC 25922 ve S. aureus ATCC 25923 ile antibiyogram yapıldı. Multipl organizma kontaminasyon olarak kabul edilip, testler tekrarlandı. Bakteriüri tespit edilen gebeler gebelikte güvenli olduğu bilinen hassas antibyotiklerle 7 gün tedavi edildi. Tüm hasta kayıtları için SPSS 21.0 (Statistical Package for the Social Sciences Inc.; Chicago, IL, ABD) paket programı kullanılarak tanımlayıcı ve analitik istatistikler yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli ölçümlü değişkenler için ortalama±standart sapma, minimum-maksimum değerleri belirtilerek, saymaca değişkenler ise vaka sayısı ve yüzde (%) olarak gösterildi. Gruplar arasında normal dağılan sürekli ölçümlü değişkenler yönünden istatistiksel olarak anlamlı bir farkın olup olmadığı Student t testiyle, normal dağılmayan sürekli ölçümlü değişkenler yönünden farkın önemliliği ise, Mann Whitney U testi ile değerlendirildi. P< 0.05 olduğu değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: ABÜ için taranan 749 gebenin demografik özellikleri tablo 1’de özetlenmiştir. Yaş, gravide, parite ve seks aktivitesi açısından her iki grupta istatistiksel olarak anlamlı bir fark izlenmedi. Hemoglobin seviyeleri açısından her ne kadar istatistiksel olarak anlamlı olmasa da ABÜ hasta grubunda daha yüksek tespit edildi (Tablo 1). Çalışmaya alınan 749 gebenin 53’ünde (%7.1) ABÜ tespit edildi. ABÜ tespit edilen 53 gebenin ise 36’sında (%69) E. coli en sık izole edilen mikroorganizma oldu (Tablo 2). En sık izole edilen mikroorganizma E. coli fosfomisine %99.3 oranında, gebelikte en sık kullanılan antibiyotik grubu olan sefuroksime ise %85 oranında duyarlı bulundu. İkinci sıklıkta izole edilen mikroorganizma Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) ise fosfomisine %86 oranında, sefepime ve seftriaksona ise %100 duyarlı bulundu. Üçüncü sıklıkta izole edilen gram pozitif mikroorganizmalardan Enterococcus spc. ise ampisiline ve fosfomisine %100 oranında duyarlı bulundu (Tablo 3-4). Tartışma: Prospektif olarak dizayn edilen bu çalışmada bizim gebe popülasyonumuzdaki ABÜ prevelansını %7.1, en sık görülen mikroorganizmayı Escherichia coli ve en duyarlı olduğu antibiyotiği ise fosfomisin olarak tespit ettik. Gebelerde ABÜ’nün taranması için dünya üzerinde de netleşmiş bir konsensus halen yoktur. 2016 yılındaki bir derlemenin sonucuna göre ABÜ taramasının faydalarını ve zararlarını değerlendiren randomize kontrollü bir çalışma mevcut değildi (2). Ancak Amerika Birleşik Devletleri Koruyucu Hizmetler Görev Gücü (The US Preventative Task Force) gebeliğin 12. ve 16. haftaları arasında kesinlikle ABÜ için tarama önermektedir (8). Genel olarakta bu tarama, komplikasyonlarla kıyaslandığında maliyet etkinliği açısından uygun bulunmaktadır. ABÜ için ortalama maliyet hasta başına 2.20 dolar iken erken doğum veya IUGG için maliyet vaka başına 40-46 dolar olarak tespit edilmiştir (9). Ülkemizdeki gebelerde yapılan ABÜ prevelans çalışmalarından geniş serili bir yayında %8.5 oranında ABÜ tespit edilmiştir (4). Bizim çalışmamızda bu oran %7.1 idi. İran kaynaklı çalışmaların meta analizinde ortalama %13 oranı bulunmuştur (10). Afrika ülkeleri gibi antenatal bakımın yeterli olmadığı sosyoekonomik düzeyin düşük olduğu ülkelerde üriner trakt enfeksiyonu [%14.6 (Tanzanya), %11.6 (Etiopya)] sık izlenmektedir (11,12). Ancak yine bu bölgede yapılan çalışmalarda sosyodemografik özelliklerin bu enfeksiyonlara katkısının olmadığı izlenmiştir. Bizim çalışmamızda da incelenen demografik verilerin ABÜ'ye katkısı veya ilişkili risk faktörü olma açısından anlamlı bir veri bulunamadı (11,13). Ülkemizde de dünya ile benzer öncelikte mikroorganizmalar izlenmiştir. Çalışmamızda %69 ile E. coli ilk sırada, %15 ile K. pneumoniae ikinci sıklıkta izlenmiştir. 2000 civarında hastanın tarandığı ülkemizde yapılan başka bir çalışmada ise bizim çalışmamıza benzer rakamlar ile, E. Coli %76.6 yüzdesiyle ilk sırada, K. pneumoniae %14.6 ile ikinci sırada tespit edilmiştir (4). Kuzey Hindistan’da yapılan bir çalışmada Escherichia coli %37.6 ile en sık tespit edilen mikroorganizma iken Enterococcus spp. %21.1 ile ikinci sıklıkta izlenen mikroorganizma olmuştur (14). Bir başka çalışmada E. coli tespit oranı %42.4 iken ikinci en sık mikroorganizma Staphylococcus aureus %39.3 oranında tespit edilmiştir (13). Gebelikte oluşan fizyolojik değişiklikler sebebiyle idrarda östrojen konsantrasyonunun artmasıyla E.coli’nin patojenitesini artırıcı rol oynaması bu mikroorganizmanın bakteriüride en sık görülen bakteri olmasının nedenlerinden biridir (15). Gebelikte ABÜ tedavi edilirse ileride gelişebilecek pyelonefrit insidansını %75 azaltmakta, sonrasında gelişebilecek üriner trakt enfeksiyonunu %80-90 oranında azaltmaktadır (8). Bu sebepten dolayı semptomatik olsun olmasın bakteriüri gebelikte tedavi edilmelidir (1). Maternal ve fetal güvenlik açısından antimikrobiyal tedavi düzgün seçilmelidir. Gebelerdeki fizyolojik değişiklikler sebebi ile seçilen antbiyotiğin dozu ayarlanmalıdır. Gebelerde renal filtrayon hızı arttığı için idrar konsantrasyonu azalır. Üriner konsantasyonu yüksek, serum konsantasyonu düşük olan antibiyotikler daha tercih sebebidir (2). Öncelikle yapılan derleme ve meta analizler sonucunda hiçbir tedavi modalitesinin kanıtlanmış üstünlüğü yoktur. Bu yüzden klinisyenin fiyat, ulaşılabilirlik ve en iyi yan etki profiline göre karar vermesi önerilmektedir (8). Literatürde nispeten kür oranlarına, güvenliğine ve idrardaki yüksek konsantrasyonlarına göre ilk sırada önerilen ampisilin/amoksisilin, nitrafurantoin ve oral sefalosporinlerdir (8). Bizim çalışmamızda da tespit edildiği üzere, ampisilin ve amoksisiline yüksek direnç izlenmiştir. Oral sefalosporinler uzun tedavi rejimleri olmaları sebebiyle hastalar açısından devam sorunu yaratabilmektedirler (16). Nitrofurantoin uzun yıllar gebelikte kullanılmıştır. Hatta bir günlük doz şeklinde kullanan obstetrisyenler mevcuttur. Bu durumu araştıran randomize kontrollü bir çalışmada bir günlük tedavi rejimiyle yedi günlük tedavi protokolü karşılaştırılmış olup uzun dönem tedavinin daha etkin olduğu tespit edilmiştir (17). Ancak nitrofurantoinin etkili olmasına rağmen glikoz 6 fosfat dehidrogenaz enzim eksikliğinde maternal hemolitik anemiye neden olmaktadır. Ayrıca diğer antimikrobiyal ajanların güvenlik skalasına bakıldığında, tetrasiklinin fetal malformasyon ile maternal akut karaciğer yetmezliğine, kloramfenikolün fetal toksiteye, florokinolonların fetal kıkırdak malformasyonlarına ve renal toksiteye, aminoglikozidlerin hem maternal hem de fetal ototoksisiteye ile nefrotoksisiteye neden olabileceği hatırda tutulmalıdır (6,8). Antibiyotik duyarlılık testleri ve güvenlik profili açısından değerlendirldiğinde en çok tercih edilen antimikrobiyal ajan fosfomisindir (4,16). Gebelikte, özel doz ayarlamasına gerek olmaksızın alt üriner sistem enfeksiyonları ve asemptomatik bakteriüri tedavisinde önerilen FDA onaylı kategori B (insanda risk oluşturduğuna dair kanıt yoktur)’de yer alan antimikrobiyal ajanlar, penisilinler, oral sefalosporinler ve fosfomisin trometamindir. Bu grubun önerilmesi ve tercih edilmesinde en önemli faktör insanda olmayan sadece bakterinin yapısında var olan hücre duvarının sentezini engellemeleridir (18,19). İlk kez 1969 yılında İspanya’da Streptomyces kültürlerinden elde edilen ve önceleri fosfonomisin olarak adlandırılan fosfomisin trometamol, uzun yıllardır çeşitli enfeksiyonların tedavisinde kullanılmasına rağmen dünyada Escherichia coli suşlarındaki direnç insidansının son derece düşük kaldığı nadir antibakteriyal ajanlardan biridir (20). Çalışmamızda da yüksek duyarlılık oranlarıyla diğer ajanlardan sıyrılmaktadır. Ayrıca tedavi algoritmalarına alınacak antibiyotiklerle ilgili olarak toplumdaki direnç oranı %20’ye ulaşan ilaçların artık ampirik tedavide kullanılmaması gerektiği vurgulanmaktadır. (21). Çalışmamızın en önemli kısıtlılığından bir tanesi sadece bir kez idrar kültüründe üremeye bakmış olmamızdır. Daha çok vaka içeren ve ardışık en az 2 kültürde aynı mikroorganizmanın üremesiyle tanısı konulmuş ABU li gebelerin oluşturduğu gruplarda çalışma daha anlamlı olabilir. Ayrıca vakaların maternal ve fetal sonuçlarının olmaması da yorum yapmakta bir başka kısıtlılığı oluşturmaktadır. Sonuç olarak ABÜ, gebelikte prevalansı yüksek olan bir durumdur. Düşük ve erken doğum açısından risk oluşturan bir klinik tablo olduğu için de taranması uygundur. En uygun tarama dönemi bu riskleri en aza indirebilmek adına daha çok 2. trimester başlarında olabilir. Tercihen 2 kez yapılması önerilse de en azından bir defa orta akım idrar kültürüyle tanısı konulabilir. Tedavi olarak da yüksek sensitivite oranı, kolay kullanımı ve güvenli olması sebebiyle fosfomisin tercih edilebilir. Kaynaklar: 1-Macejko AM, Schaeffer AJ. Asymptomatic Bacteriuria and Symptomatic Urinary Tract Infections During Pregnancy. Urol Clin North Am. 2007 Feb;34(1):35–42. 2-Angelescu K, Nussbaumer-Streit B, Sieben W, Scheibler F, Gartlehner G. Benefits and harms of screening for and treatment of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a systematic review. BMC Pregnancy Childbirth.2016 Nov 2;16(1):336. 3-Delzell JE, Lefevre ML. Urinary tract infections during pregnancy. Am Fam Physician. 2000;61:713–21. 4-Celen S, Oruç AS, Karayalçin R, Saygan S, Unlü S, Polat B, Danişman N. Asymptomatic bacteriuria and antibacterialsusceptibility patterns in an obstetric population. ISRN Obstet Gynecol.2011;2011:721872. doi: 10.5402/2011/721872. Epub 2011 Jan 24. 5-Haider G, Zehra N, Munir AA, Haider A: Risk factors of urinary tract infection in pregnancy. J Pak Med Assoc 2010, 60(3):213-6. 6-Christensen B. Which antibiotics are appropriate for treating bacteriuria in pregnancy? J Antimicrob Chemother. 2000;46(S1):29–34. 7-Uncu Y, Uncu G, Esmer A, Bilgel N. Should asymptomatic bacteriuria be screened in pregnancy? Clin Exp Obstet Gynecol. 2002;29:281–5. 8-Guinto VT, De Guia B, Festin MR, Dowswell T. Different antibiotic regimens for treating asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev.2010 Sep 8;(9):CD007855. doi: 10.1002/14651858.CD007855.pub2. 9-Rouse DJ. Potential cost-effectiveness of nutrition interventions to prevent adverse pregnancy outcomes in the developing world. J Nutr. 2003;133:1640S–4S. 10-Ghafari M, Baigi V, Cheraghi Z, Doosti-Irani A. The Prevalence of Asymptomatic Bacteriuria in Iranian Pregnant Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One.2016 Jun 23;11(6):e0158031. doi: 10.1371/journal.pone.0158031. eCollection 2016. 11-Masinde A, Gumodoka B, Kilonzo A, Mshana SE: Prevalence of urinary tract infection among pregnant women at Bugando Medical Centre, Mwanza, Tanzania. Tanzan J Health Res 2009, 11(3):154-9. 12-Assefa A, Asrat D, Woldeamanuel Y, G/Hiwot Y, Abdella A, Melesse T: Bacterial profile and drug susceptibility pattern of urinary tract infection in pregnant women at Tikur Anbessa Specialized Hospital Addis Ababa, Ethiopia. Ethiop Med J 2008, 46(3):227-35. 13-Hamdan HZ, Ziad AH, Ali SK, Adam I. Epidemiology of urinary tract infections and antibiotics sensitivity among pregnant women at Khartoum North Hospital. Ann Clin Microbiol Antimicrob.2011 Jan 18;10:2. doi:10.1186/1476-0711-10-2. 5 14-Jain V, Das V,Agarwal A, Pandey A. Asymptomatic bacteriuria &obstetric outcome following treatment in early versus late pregnancy in north Indian women. IndianJ Med Res.2013 Apr;137(4):753-8. 15-Enayat K, Fariba F, Bahram N. Asymptomatic bacteriuria among pregnant women referred to outpatient clinics in Sanandaj, Iran. Int Braz J Urol.2008 NovDec;34(6):699-704; discussion 704-7. 16-Lumbiganon P, Laopaiboon M, Thinkhamrop J. Screening and treating asymptomatic bacteriuria in pregnancy.Curr Opin Obstet Gynecol.2010;22:95–9. 17-Lumbiganon P, Villar J, Laopaiboon M, Widmer M, Thinkhamrop J, Carroli G, Duc Vy N, Mignini L, Festin M, Prasertcharoensuk W, Limpongsanurak S, Liabsuetrakul T, Sirivatanapa P; World Health Organization Asymptomatic Bacteriuria Trial Group. One-day compared with 7-day nitrofurantoin for asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol.2009 Feb;113(2 Pt 1):339-45. doi: 10.1097/AOG.0b013e318195c2a2. 18-Taşbakan MI, Pullukcu H, Yamazhan T, Arda B, Ulusoy S. Comparison of in-vitro activity of fosfomycin and other antibacterials in Escherichia coli strains isolated from community acquired urinary tract infections. ANKEM 2004; 18: 216-9. 19-Lecomte F, Allaert FA. The single-dose treatment of cystitis with fosfomycin trometamol (MonurilTM): an analysis of 15 controlled trials on 2048 patients. Med Malad Infect 1996; 26: 338-43. 20-Schito GC. Why fosfomycin trometamol as first line therapy for uncomplicated UTI? Int J Antimicrob Agents 2003; 22(Suppl 2): 79-83. 21-Warren JW. Practice guidelines for the treatment of uncomplicated cystitis. Curr Urol Rep 2001; 2: 326-9. 22-Schnarr J, Smaill F. Asymptomatic bacteriuria and symptomatic urinary tract infections in pregnancy. Eur J Clin Invest. 2008 Oct;38 Suppl 2:50-7. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02009.x.