Sekonder immün yetmezlikler

Primer immün yetmezliklerden daha sık olarak önümüze çıkmaktadır. Başlangıçta olağan olan immün sistem infeksiyonlar, ilaçlar, malnütrisyon, cerrahi üzere eksojen faktörlerin tesiri altında ehliyetsiz hale gelmektedir. Sekonder immün yetmezlikler herediter, metabolik yahut infeksiyöz bir hastalık neticesinde de gelişebilmektedir. Sekonder immün yetmezliğe neden olarak gösterilen en önemli faktörler Tablo 1’de verilmiştir. Edinsel hipogammaglobulinemi: Çoklukla bir sair illetin seyri esnasında ortaya çıkarlar. Örneğin; malabsorbsiyon ve steatore, pernisiyöz ya da hemolitik anemi, mide mukozasında atrofi, metastazlar gösteren kanser olguları, lösemiler, nefrotik sendrom üzere idrarla ya da sindirim yoluyla bol protein kaybına sebep olan durumlar üzere.

Kanser tedavisinde kullanılan pek çok kemoterapotik ajan kök hücre toksisitesine yol açarak nötropeni gelişimine neden olmaktadır. Cyclosporin ve kortikosteroidler lenfosit ve granülositlerin gelişim ve fonksiyonlarını etkilemektedir. İmmün sistemin infeksiyonları: HIV infeksiyonu CD4 müspet hücreleri etkileyerek humoral ve hücresel immun cevabın bozulmasına neden olmaktadır. Makrofajlar ise HIV’un uzun müddetli rezervuarları olarak seçilmektedirler. CD8-positive T lenfosit aracılıklı sitotoksisite bozulmuştur; inefektif B hücre aktivasyonu sonucu immunoglobulin prodüksiyonunda azalma, gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonunda azalma, makrofaj fonsiyonlarında zayıflık (kemotaksis, fagositoz ve antijen sunumunda), NK hücreleri tarafından tümör öldürme yeteneğinde bozulma laf hususudur. Yaygın tutulumlu kanserler: Kemik iliği tutulumuna yol açan maliniteler immün sistem ve onun prekürsörlerini negatif tarafta etkilemektedir. Birtakım kanser çeşitleri ise lenfosit diferansiyasyonunu ve gelişimini etkilemektedir. Radyasyon tedavisi kemik iliği depresyonu ve lenfosit sitotoksisitesine yol açmaktadır. Splenektomi kapsüllü mikroorganizmalarla enfeksiyona yatkınlığa neden olur. Ağır yanıklar hasarlı deriden immunoglobulinlerin kaybıyla sonuçlanır (1).

Sekonder İmmün Yetmezlik Nedenleri

I- AIDS:

Günümüzde sonradan kazanılan immun zayıflıkların en kıymetlisi, birinci kez 1981 yılında rapor edilen AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome)dir. Etkeni HIV ismi verilen bir virustur. Vİrusla bulaşma; seksüel münasebet, parenteral yol (virusla bulaşmış iğne, enjektör ve şahsi eşyaların kullanılması ile) ve infekte valideden evlada plasenta yoluyla yahut tevellüt sırasında olabilmektedir. Virus sağlam deri ve mukozalardan geçemez. AIDS'lı hastaların bütün vücut likit ve salgılarında virus bulunmaktadır. Virusla infekte olan şahısların ama bir kısmında AIDS ortaya çıkmaktadır.

Kazanılmış bağışıklık yetmezlik sendromu mealine gelen AIDS’de çok geniş spektrumlu immünolojik anomaliler ortaya çıkmaktadır. Bu immünolojik yetmezliğin nedeni, insan bağışıklık yetmezlik virüsünün ( HIV ), immün sistem hücrelerini enfekte etmesi ve bu hücrelerde oluşturduğu patolojiye bağlıdır. HIV enfeksiyonu ağır bir immünsüpresyona neden olur.Bu immünsüpresyon sonucunda bir çok fırsatçı enfeksiyon ve neoplazm gelişir.AIDS, HIV enfeksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkan klinik tabloların en ağırıdır (2).

HIV enfeksiyonunu esas olarak üç devirde incelemek mümkündür. Bunlar akut faz, asemptomatik faz ve AIDS’in geliştiği semptomatik faz olarak isimlendirilir.

HIV infeksiyonunda en değerli amaç organ ya da doku lenfoid system (özellikle yardımcı T

hücreleri ve monositler) ve santral had sistemidir. T hücre fonksiyonunun azalması ile

hücresel immunitede zayıflık ortaya çıkar. Ayrıyeten organizmaya girebilecek olan

antijenlere karşı antikor imalatında zayıflık olur. Bu nedenlerledir ki AIDS'lı hastalarda,

her türlü canlı etkenler kolaylılkla yaygın infeksiyonlar oluşturmaktadır. Yeniden bu nedenle

münhasıran lenfoma (lenfoid dokunun malign tümörü) ve kaposi sarkomu (kan damarlarının malign tümörü) üzere malign tümörler sık olarak görülmektedir.

Akut faz: Enfeksiyonu izleyen birinci bir kaç günde lenf nodlarındaki aktive lenfositlerde süratli bir virüs çoğalması olur.Bu çoğalma birtakım hastalarda grip gibisi bir tablonun yaşanmasına ve lenfadenopatiye neden olabilir.Hastalığın bu aşamasında kanın mililitresinde en çok 5000 enfeksiyöz partikül ya da 10.000.000 viral RNA molekülü bulunur.Akut faz sırasında CD4+ hücre sayısında düşme olur.

Akut faz devrinde: ateş,kırgınlık, farenjit, lenfadenomegali, başağrısı, artralji, diyare, makülopapüler döküntüler ve meningoensefalit gözlenir.

Asemptomatik faz: Enfeksiyondan sonra 3. ve 4. aylarda devir hengam küçük yükselmelerle seyreden bir viremi vardır.Asemptomatik fazda yüksek seviyede viremisi bulunanlarda marazın seyri de daha süratli olmaktadır. Bu fazda CD4+ hücre sayısı sabit bir süratte düşmektedir.

Bu devirde: -yorgunluk

-hafif kilo kaybı

-jeneralize LAP

-kandidiazis

-oral lökoplaki

-zona zoster gözlenir.

Semptomatik faz ve AIDS: Enfekte bireyin AIDS semptomlarını geliştirdiği, marazın son devridir. Virüs sayısı artarken CD4+ hücre sayısı 200ml’nin altına düşer. Virüs replikasyonundaki artışa koşut olarak lenfoid hücre vefatı ve lenfoid doku yapısında tahribat gelişir.

Bu periyotta: -jeneralize LAP

-oral lezyonlar(pamukçuk,lökoplaki,aftöz ülserler)

-zona

-trombositopeni

-molluscum contagiosum

-bazal cell ca

-latent tüberkülozun reaktivasyonu gözlenir.

Pediatrik HIV enf, tanı kriterleri:

yenidoğanlar ve 18 aydan küçük olanlarda vertikal enf.

- HIV kültürü

HIV PCR

HIV p24 antijen tarama testlerinin bir ya da daha ziyadesinin birebir serum örneklerinden yapılan çalışmalarda 2 defa olumlu sonuç vermesi yahut hastanın AIDS tanımlayıcı kriterlere sahip olması,

18 aydan büyük çocuklarda vertikal enf, ve başka yollarla HIV enfeksiyonuna maruz kalmış evlatlar

Anti-HIV antikorları için ELISA ve sair destekleyici testlerin (Western Blot ya da IFA) denetimlerde olumlu sonuç vermesi ya da hastanın AIDS tanımlayıcı kriterlere sahip olması.

Illetin Kliniği

AIDS gelişen pediatrik yaş öbeğinde gözlenen klinik bulgular: Yaygın LAP, hepatomegali, splenomegali, büyüme geriliği, oral kandidiyazis, tekrarlayan ishal, kardiyomyopati, hepatit, nefropati, fırsatçı enfeksiyonlar ve özgül habis tümörler vardır. Pneumocystis carinii pnömonisi en sık fırsatçı enfeksiyondur. Candida özofajiti, yaygın CMV enfeksiyonu, herpes simpleks ve varisella-zoster enfeksiyonları, MSS’de Toxoplasma gondii enfeksiyonu, Cryptosporidium, Isospora enteriti, M.tuberculosis, M.avium kompleks enfeksiyonu, Lenfoma, leiomiyosarkom sıklığında artış marazın kliniğinde taraf alır.

Laboratuar bulguları arasında göze çarpanlar nötropeni, trombositopeni, CD4 T lenfosit sayısı %99 nispetinde olumluluk verir. %97 sensitivitesi, %98 spesifitesi vardır. Pahalı olduğundan sık tasarrufu yoktur.

Kantitatif viral yük tayini: Anadan bebeğe geçişin anlaşılması ve yenidoğan enfeksiyonu tayininde kullanılır. Kesin olarak kantitatif virüs saptanmasını sağlar. Tasarrufu sonludur.

CD4+T lenfosit tayini: hastanın immun sistem hasarının gösterilmesi açısından pahalıdır.

Virüs saptama: HIV antijeni, DNA’sı,RNA’sı saptama usulleridir. ELISA’ya üstünlüğü yoktur. Fakat değerlendirilemeyen olgularda, terapötik ilaç tasarrufunda virolojik takibin yapılması gerektiğinde, neonatal HIV enfeksiyonunda kullanılması elverişlidir. DNA PCR için %97*98, RNA PCR için %90-95, viral kültür için %95-100 ve p24 antijeni için %8-32 nispetlerinde sensitivite olduğu gösterilmiştir.

Kantitatif plazma HIV-RNA: antiretroviral tedavinin takibinde ve illetin evrelendirilmesinde standart tekniktir.

Western Blot tahlili: günümüzde en kesin formüldür.

İndirekt immunofloresan test: HIV-1 ile enfekte hücreler, hasta serumu ve floresan işaretli anti-human IgG ile karşılaştırılır. ELISA’ya nazaran daha hassastır.

HIV ile enfekte evlatların tedavisinde kıymetli mevzulardan biri de profilaktik hedefli tedavi yaklaşımlarıdır. En kıymetlileri PCP profilaksisi, IVIG tasarrufu, aşı uygulamalarıdır. Bir ayını doldurmuş HIV(+) her evlat şayet CD4+ lenfosit sayı ve yüzdesi yaşına elverişli olması gereken en az sayı ve yüzdenin altında ise PCP profilaksisi almalıdır. En çok kullanılan ilaç TMP/SMX (trimetoprim/sulfametoksazol) yahut alternatif olarak dapson ve pentamidin ‘dir. IVIG kullanılan hastalarda klinik ve immunolojik düzelme görülmüştür. Bakteriyel enfeksiyon sıklığı azalmakta, ayrıyeten CD4+ lenfosit sayısında da daha yavaş düşme olduğu gözlemlenmiştir. Günümüzde çok sık bakteriyel enfeksiyona yakalanan, refrakter trombositopenisi ya da parvovirus B19 enfeksiyonuna bağlı anemi ile başvuran HIV ile enfekte evlatlara IVIG tedavisi önerilmektedir.

Aşılara karşı antikor karşılığının oluşabilmesi için intakt bir immun sisteme gereksinim olduğundan, HIV ile enfekte çocuklarda, daha immunsupresyon başlamadan evvel rutin aşı programlarının uygulanması gerekir. Canlı oral polio aşısı ve canlı bakteriel aşılar kullanılmamalıdır. Varicella zoster ve BCG aşıları önerilmemektedir. Varicella ve MMR immunolojik kategorisi 3 olan evlatlara yapılmalıdır. OPV mahalline IPV tercih edilir. Her yıl H.influenza ve 2 yaşında pnömokok aşısının yapılması önerilmektedir. DTP, pnömokok, influenza, Hib, hepatit B aşıları rutin tasarrufa girmiştir.

PCP profilaksisinin ve IVIG tedavisinin HIV(+) çocuklarda mortalite orantılarını azaltmadığı, sırf fırsatçı enfeksiyonların sıklığını azalttığı, bu yanıyla mevcut hayat kalitesini ve hayat mühletini arttırdığı belirlenmiştir (3).

II-Herediter marazlar :

Kromozom bozuklukları

Down sendromu: Trizomi 21 bozukluğu olan bu sendromda immunolojik yeterlilik mevcut olmadığı için hastalar esas üç klinik bulguyla başvurmaktadır. İnfeksiyona artmış yatkınlık, artmış malinite riski ve otoantikorların gelişmesiyle otoimmün hastalık insidansında artış mevcuttur. Tekrar bu hastalarda yüksek nispette hepatit B taşıyıcılığı ve teneffüs ve gastrointestinal sistem enfeksiyonlarına bağlı artmış morbidite laf hususudur. Humoral immuniteyle ilgili yapılmış çok sayıda çalışmada, dolaşımdaki B hücre sayısı olağan olduğu fakat influenza, pnömokok ve intradermal hepatit B aşılarına karşılık düşük olduğu bildirilmiştir. Tetanoz aşısına cevap olağanken Ig G alt küme eksikliği saptatnan humoral immün karşılık anomalilerindendir (4). Timus bezinde T hücre maturasyonu bozulmuştur. Hücresel bağışıklık besbelli olarak etkilenmiş, dolaşımdaki CD3 sayıları alışılagelmiş olsa da CD4/CD8 nispeti azalmıştır. Dolaşımdaki NK hücrelerinin sayısı artmış olsa da NK hücre aktivitesi ve antikor bağımlı hücresel sitotoksisite bozulmuştur. Mahsusen T hücresi defekti ile bağlı olan immun yetmezlikler timus bezindeki anatomik bozukluklar ile bağlı bulunmuştur (5). Monosit ve nötrofillerin kemotaksisi bozulmuştur. Çinko desteği önerilmektedir. IVIG verilmesinin yararı kanıtlanmamıştır.

Kromozom instabilite sendromları

Kseroderma Pigmentozum: Transkripsiyon, replikasyon üzere temel biyolojik hadiselerin DNA tamiri ile sıkı bir ilgi içerisinde olduğu ortaya konmuştur. DNA tamir yollarındaki hasarlar, DNA hasarına neden olan ajanlara karşı hassaslık gösteren genetik marazların moleküler temelinin anlaşılmasını sağlamaktadır. Kişide DNA tamir hasarının biyolojik tesirleri birinci defa, Cleaver (1968) tarafından kalıtsal bir hastalık olan kseroderma pigmentosumlu bir hastanın fibroblast hücrelerinde nükleotid eksizyon tamir (NER) yolunun hasarlı olduğunun gösterilmesiyle gündeme gelmiştir (6). DNA onarım defektleri ile seyreden en az 15 genetik bozukluk tanımlanmıştır. Bu bozukluklara eşlik eden 35 farklı gen bozukluğu bildirilmiştir. Kseroderma pigmentozum (XP) bu genetik bozukluklardan biri olup otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Kseroderma pigmentozum (XP) birinci kere 1874 yılında Hebra ve Kaposi tarafından tanımlanmış; 1882 yılında Kaposi marazı kseroderma pigmentozum olarak isimlendirmiştir. Epey nadir görülen bir genetik bozukluk olan kseroderma pigmentozum; fotosensivite, ciltte pigmenter değişiklikler, erken yaşlanma belirtileri, neoplazi ve anormal DNA onarımı ile karakterizedir. UV ışınlarının yol açtığı DNA hasarını onarmada kusur ve UV ışınlarına, mahsusen de, güneş ışığına karşı çok hassasiyet mevcuttur. Fotosensivitenin raddesi hastalarda değişken olup, ekseriyetle 290-320 nm dalga uzunluğunda meydana gelmektedir. Körlük, sağırlık, hafif güneş ışığına maruziyet sonrası deride su toplaması ve çillenme görülmesi, gelişimsel anomaliler, dwarfizm, hipogonadizm, deri ve göz kanserleri ve mental retardasyondur. DNA hasarı kümülatif ve geri dönüşümsüzdür. Etkilenmiş hastaların az bir kısmında (>%5) sık tekrarlayan enfeksiyonlar görülebilmektedir.

XP’ la immün yetmezliğin birlikteliği vakaların bir kümesinde bildirilmektedir. UV hasarının sıradan hücrelerde immün karşılığı baskıladığı bilinmektedir. XP’li hastalarda ise onarılamayan bir DNA hasarının bulunmasından ötürü bu immün supresyonun kademesinin daha yüksek olması beklenir. Bu vakalarda immün yetmezlik değişken bir özellik göstermekte olup kesin olarak bir B yada T hücre zayıflığı belirlenememiştir. Doğal öldürücü hücre fonksiyonlarında ve interferon gamma üretiminde bozukluk mevcuttur. Lakin CD4+ hücrelerin azalması ile karekterize bir immün yetmezlik tanımlanmıştır (7). Goldstein kombine immün yetmezlik ve kseroderma pigmentozumun birlikteliğini gösteren bir vaka sunumu yayınlamıştır . Mahsusen bozulmuş NK hücre sitotoksisitesi gösterilmiş ve mekanizması defektif interferon üretimine bağlanmıştır. Bu işin temel mekanizması yeniden de tam olarak bilinmemektedir. Yardımcı ve baskılayıcı T hücre nispetlerinde bilakis dönme, gecikmiş tip hipersensiviteyi kıymetlendiren cilt testlerinde ve mitojenlere karşı lenfositlerin çoğalımında bozukluk mevcuttur. XP’de görülen immünsüpresyonun nedeni anormal XP proteinlerinin immün sistem gelişime olan direk tesirinden çok, DNA onarım kusuruna bağlı olduğu düşünülmektedir. XP’li evladı olan ailelere kesinlikle genetik müşavere verilmelidir. Koriyon villus biyopsisi yahut amniyosentez ile illetin prenatal tanısı mümkündür (8).

Enzim eksiklikleri

Glikojen depo marazı tip 1b: Glikoz 6 fosfataz eksikliği sonucu ortaya çıkan hipoglisemi ve hepatomegali ile karakterize bir depo illetidir. En sık görülen enfeksiyonlar: Tekrarlayan otit, pnömoni, cilt enfeksiyonlarıdır. Nötrofil, kemotaksisi ve bakteri öldürme kapasitesi azalmıştır. Nadir olmasına karşın başlangıcı tekrarlayan enfeksiyonlar formunda olabilir (1).

a-Mannosidoz

Glikoprotein katabolizma bozukluğu, a-Mannosidaz enzimi eksikliği sonucu gelişir. Nöral ve visseral dokularda oligosakkarit birikimi sonucu mental retardasyon, işitme kaybı, kaba yüz görünümü, ataksi ve iskelet bozuklukları meydana gelir. Sık teneffüs yolu enfeksiyonu ve otit en sık görülen enfeksiyon kliniğidir. Lökosit kemotaksisi ve bakteriyal fagositozu azalmıştır. Bu hastalarda erken kök hücre transplantı yapılmadığı taktirde nörolojik bulgular gelişeceğinden birinci yıl içinde naklin gerçekleştirlmesi değerlidir (1).

Galaktozemi

En yaygın görülen tipi galaktoz 1 fosfat üridil transferaz eksikliğine bağlı gelişendir. Galaktozemik nötrofillerde, bakterisidal aktivite düşer. Tedavisiz yenidoğanlarda E.coli sepsisine bağlı irtihal riski artmıştır. Ayrıyeten 1 hafta-2 hafta arasında boğmaca riski mevcuttur.

Metabolik bozukluk denetim altına alınıncaya kadar antibiyotik profilaksisi önerilir (1)

Hemoglobinopatiler

Orak hücreli anemi

Hb SS fenotipine sahip orak hücreli anemili hastalar en sık ve en ağır görülen formudur. Kronik hemoliz nedeniyle, retiküloendotelyal sistem (RES) hipoksisi ve RES fonksiyonlarının inaktivasyonu enfeksiyona eğilimi arttırır. Fokal vasküler hasar nedeniyle olan doku nekrozu, enterik mikroorganizmaların (Salmonella gibi) girişini arttırır. Dalaktaki enfarkt ve fibrozis ağır bakteriyal enfeksiyon ile bağlantılıdır. Birçok mikroorganizmaya immun karşılık olağandır. Aplastik buhrana neden olan Parvovirus B 19’a karşı alışılagelmiş cevap vardır. Menenjit ve sepsis riski artmıştır. En sık enfeksiyon etkeni olarak S.pneumoniae önümüze çıkar. İkincidekadda gram negatif enterik mikroorganizma sıklığı artar. Salmonella enfeksiyonları sıklıkla osteomyelitle sonuçlanır. İzlemde polivalan pnömokok aşısı, meningokok ve influenza aşısı yapılmalıdır (1).

Miyotonik distrofi

Otozomal dominant geçişli olan bu illette progressif muskuler bozukluk laf mevzusudur. Yüz, boyun ve distal kaslarda güçsüzlük ve miyotoni mevcuttur. Kısalmış IgG yarı ömrüne bağlı immunglobulin seviyeleri azalmıştır (1).

Konjenital aspleni

Ekseriyetle kardiyovasküler sistem (KVS) anomalisi ve nadir olarak gastrointestial sistem anomalisi ile bağlıdır. Vefatlar daha çok KVS ile alakalıdır. Enfeksiyonlara artmış hassaslık dalağın fagositik fonksiyonlarının yokluğu ile bağlıdır. Mitojenlere karşı bozulmuş proliferatif cevap ve azalmış CD4/CD8 nispeti mevcuttur. HİB ve meningokok aşıları önerilmektedir (1). Mahsusen 5 yaş altındaki asplenik çocuklarda devamlı antibiyotik profilaksisi düşünülebilir.

İskelet displazileri

III-Spesifik organ disfonksiyonları

Diabetes Mellitus

Humoral ve hücresel immunite çoğunlukla alışılagelmiş olsa da enfeksiyonlara eğilim artmıştır. Erişkinler, münhasıran cilt ve üriner sistemin bakteriyal ve fungal enfeksiyonlarına hassas olabilirler. Diabetli çocuklarda bozulmuş PNL kemotaksisi ve azalmış serum kemotaktik faktörleri bulunmuştur. Ketoasidozu ve hafif diabeti olan hastalarda anormal fagositoz ve bakterisidal aktivite bildirilmiştir. Ketoasidozu olmayan birtakım diabetlerde ise bozulmuş hücre içi öldürme ve fagositoz defekti bulunmuştur (1).

Protein kaybettiren enteropati

Bu hastalarda görülen immünolojik sorunun en önemli sebebi barsaklardan kaybedilen protein ve lenfositlerdir. Laboratuar bulguları arasında lenfopeni, PPD üzere cilt testlerine azalmış cevap, hipogamaglobulinemi sayılabilir. Hücresel ve humoral immunitedeki bu bozukluklara karşın ağır enfeksiyonlar nadirdir (1).

Nefrotik sendrom (NS)

Pnömokoklara karşı olan polisakkarit yapıdaki antikor karşılığında bozulma vardır. Kompleman seviyeleri artmıştır. Nötrofil fonksiyonu bozulmuştur. Marazın seyri esnasında kullanılan steroidler enfeksiyona olan cevabı baskılayabilir. Bu nedenle varisella zoster üzere kimi viral enfeksiyonlar esnasında streoid dozu azaltılmalıdır (1). Steroide dirençli NS’da kullanılan sitotoksik ilaçlar konak direncini azaltmaktadır.

Üremi

Üremi, mukokütanöz bariyerlerin bütünlüğünü bozmaktadır. Akciğer, cilt, GİS ve GÜS enfeksiyonlarına hassaslık artmıştır. Staf. aureus, mikobakteri ve hepatit B enfeksiyonları yaygındır. Üremide esas sorun bozulmuş hücresel immunitedir. Azalmış, CD4, CD3, ve CD8 hücreleri ile birlikte lenfopeni bildirilmektedir. Timus hiposellüler olup, yağsı infiltrasyon ve kistik dejenerasyon gösterir. Lenfosit proliferasyon karşılığı azalmıştır (1). Üremide hemodiyaliz tedavisi de immun cevabı etkilemektedir. Humoral immunite daha az baskılanmıştır. İmmunglobulin seviyeleri alışılagelmiş olsa da dolaşımdaki B hücre sayıları azalmış olabilir. Yüksek enfeksiyon nispeti ve pnömokok, influenza ve hepatit B aşılarına karşı olan anormal antikor oluşumu humoral immun yetmezliği düşündüren bulgulardandır.

IV- Beslenme eksiklikleri

Protein Kalori Malnütrisyonu

Yerinde beslenememe sonucu gelişen immün yetmezlik yerkürede çocukluk çağında en sık görülen sekonder immün yetmezlik sebebidir. Güzel beslenmeyen çocuklarda humoral ve hücresel immün karşılığın bozulma nedeni yapılan pek çok çalışmaya karşın tam ortaya konamamıştır. Malnutrisyonlu çocuklarda morbidite ve mortalitenin esas sebebi infeksiyonlardır. En bariz immunolojik anormallik hücresel immunitede görülür. T hücrelerinde azalma ve foksiyonel zayıflık, kutanöz anerji ( DTHR yokluğu), mitojen ve antijenlere zayıf proliferatif karşılık, sitotoksik aktivitede azalma ve interferon/lenfokin imalatında bozukluk saptanmıştır (9). Başkaca timik atrofi mevcut olup timik doku gereğince kolay rejenere olamamaktadır. Hastaların %25’inde lenfopeni mevcuttur. Malnutrisyonda enfeksiyonlara artmış eğilim mevcut olup, bu durumda artmış morbidite ve mortaliteyle bağlantılıdır. Pnömoni başta olmak üzere bakteriyal enfeksiyonlar yaygındır. Bu hastalarda kızamık epey yüksek mortaliteye sahip olup dev hücreli pnömoni sıktır. Herpes enfeksiyonları sıklıkla şiddetlidir. İmmün bozukluğun kademesi, illetin vadesi ve altta yatan öbür hastalık yahut infeksiyonlara bağlı olarak değişmektedir. PNL fonksiyonunda çeşitli defektler tanımlanmıştır. Opsonik aktivite alışılagelmiş, bakterisidal ve kandidasidal aktivite azalmıştır. C4 dışında kompleman komponentlerinde azalma mevcuttur. Diyetteki eksiklikler, cilt ve mukoz membran bariyer bütünlüğünü bozmaktadır. Nutrisyonel rehabilitasyon sonrası immunolojik bozukluklar geri dönüşümlüdür. Serum immunglobulin konsantrasyonu, izohemaglütinin titreleri ve pnömokok aşısına antikor cevabı olağandır. Humoral immün sistemindeki en besbelli anormallik yüksek serum IgE seviyesidir. Faal tüberkülozda yahut BCG aşılaması sonrası tüberkülin testleri sıradan olabilir (10).

Demir eksikliği

Humoral immunite ekseriyetle olağan olup serum immunglobulinleri ve sekretuvar IgA seviyeleri olağandır. Çeşitli çalışmalarda azalmış T hücre sayısı ve bozulmuş lenfosit proliferasyonu bildirilmiştir. Nötrofillerdeki bozulmuş bakterisidal aktivite demir tedavisi sonrası düzelmektedir (1).

A vitamini eksikliği

Hayvan çalışmaları, azalmış doğal öldürücü hücre aktivitesi ve primer antikor cevabında bozulma olduğunu göstermiştir. A vitamini eksikliği olanlarda daha düşük CD4/CD8 nispetleri ve CD4 doğal T hücreleri bildirilmiştir ve bunlar A vitamini tedavisiyle düzelmiştir. Şiddetli kızamık vakalarının A vitamini ile tedavisi morbidite ve mortaliteyi besbelli olarak güzelleştirmektedir (1).

V- İmmunsupresif ajanlar

Radyasyon

Esas olarak spesifik immun karşılıklar etkilenmiştir. Bilhassa hücresel immunitede çok daha ziyade hasar meydana gelir. Başkaca makrofaj ve granülosit fonksiyonu bozulmuştur. Bu hastalarda lenfopeni, lenfosit sitokin salınımında bozulma, mitojen ve antijenlere karşı azalmış lenfosit proliferasyonu bildirilmiştir (1).

Antikorlar

Glukokortikoidler

Kortikosteroidler lenfopeni ve monositopeniye yol açarlar. Birebir vakitte T helper lenfositlerde muvakkat bir azalmaya yol açar. Monositlerin bakterisidal ve fungisidal aktivitesini azaltırlar. Yüksek dozlarda kortikosteroidler serum immunglobulin ve kompleman seviyelerini düşürür (1).

Siklosporin

T hücrelerinin hücre-içi sinyal iletimini inhibe ederek immunsupresyon oluşturmaktadır. Solid organ transplantasyonunda siklosporin tasarrufu akut bakteriyal ve fungal enfeksiyonların sıklığını artırmadığı gözlenmiştir. Makrofaj fonksiyonu ise etkilenmemiştir

Sitotoksik ilaçlar

Siklofosfamid

Yüksek dozlarda direkt lenfolitik tesire sahiptir. Kişilerde azalmış immunglobulin üretimi, azalmış B ve T hücre fonksiyonuna yol açar. T supresör hücre fonksiyonunu inhibe eder. Münhasıran immun cevabın erken fazında tesirlidir. Minimal lezyon hastalıklı nefrotik sendromlu çocuklarda lenfopeni oluşturdğu gösterilmiştir (1).

Antikonvülzan ilaçlar

Fenitoin başta olmak üzere, valproik asit ve fenobarbitaller bu hususta suçlanan ilaçlardır. Serum marazı, lenfositotoksik antikorlar, selektif IgA eksikliği, muvakkat hipogammaglobulinemi, antikor cevabında bozulma, anormal supresör hücre aktivitesi, süreksiz agranülositozis ve IgG alt küme eksikliği bildirilmiştir (1).

VI- Enfeksiyonlar

Bakteriyel enfeksiyon

Fagositoz etkilenmiştir. PNL kemotaksisinin arttığını yahut azalttığını bildiren çalışmalar mevcuttur. Kimi hastalarda bakterisidal fonksiyonda süreksiz azalma gösterilmiştir. Mikobakteriyel enfeksiyonlarda mitojene karşı T hücre proliferasyonu azalmıştır. Makrofaj aktivasyonu azalmıştır ve bu durum mikobakterinin öldürülmesini engelleyebilir (1).

S.aureus enfeksiyonunda, stafilokokal toksik şok sendromu toksini-1; Küme A streptokoklar ise streptokokal pirojenik ekzotoksinleri üretir. Bunlar T hücrelerinin poliklonal proliferasyonuna yol açar, haddinden fazla lenfokin üretilir ve sistemik inflamatuvar cevapla sonuçlanır.

Fungal enfeksiyon

Hayvan deneylerinde C.albicans ile karşılaşan T hücrelerinin mitojene karşılığının azaldığı ve M.tuberculosis ile enfeksiyona eğilimin arttığı gösterilmiştir. Kronik mukokütanöz kandidiyazisli vakalarda geç hipersensitivitede reaksiyonunda azalma laf bahsidir (1).

-Viral enfeksiyonlar

Kızamık

İmmunsupresyona ve öbür mikroorganizmalarla enfeksiyon riskinin artmasına sebep olmaktadır. Doğal öldürücü hücre aktivitesini baskınır. İmmunglobulin sentezi ve antijen aracılı T hücre proliferasyonunu azalır.

Adenovirüs enfeksiyonu

IL-2’ye cevapta ve üretiminde azalma vardır. İnterferonların tesirini, MHC I antijenlerinin bağlanmasını, CD8 lenfositlerin sitotoksitesini mahzurlar.

Herpes enfeksiyonları

Sarih immunsupresyon yapar. Birden çok mikroorganizmayla enfeksiyona sebep olmaktadır. CMV ve HSV enfeksiyonları; CMV ve P.carinii pnömonisi; EBV ve yaygın C.albicans enfeksiyonu; Herpes virüsleri ve gayri fırsatçı enfeksiyon birlikteliği sık bildirilmiştir. Bir çok çalışmada HSV’nin immunosupresif tesiri kaydedilmiştir. Supresör T hücrelerinin arttığı, lenfosit proliferasyonunu ve antikor üretimini azaldığı, kompleman aracılı sitolizin inhibe olduğu ve Fc aracılı fagositozun engellendiği gösterilmiştir (1).

Parazitik enfeksiyon

Malarya ile humoral immunite etkilenir. Tetanoz, pnömokok ve meningokok aşılarına düşük antikor cevabı vardır. Schistosoma mansoni ile enfekte insanlarda, mitojene lenfosit cevabı azalmıştır. Trypanosoma cruzi ile kompleman aktivasyonu engellenebilir (1). Trypanosoma brucei gambiense ile humoral ve hücresel immun karşılıklar baskılanır. Filaryal nematodlarla, parazitik antijenlere lenfosit proliferasyonu cevabı azalmıştır.

VII-İnfiltratif ve hematolojik illetler

Langerhans hücreli histiositozis

Bebeklikte, hepatosplenomegali, yaygın LAP, eritematöz deri lezyonları, kemik defektleri vardır. İmmunolojik olarak umumiyetle olağandır. Lenf ve timus dokusunda değişiklikler olabilir. Marazın erken periyodunda CD8 T hücre azalmış ve Ig’ler hafif artmıştır. Lenfosit proliferasyonunda azalma ve kütanöz anerji saptanabilir (11).

Sarkoidozis

Kronik, multisistemik, granülomatöz bozukluktur, çocuklarda sık değildir. Tüm organlar etkilenebilir, en sık akciğer tutulumu vardır ve morbidite ve mortalite akciğer tutulumuna bağlıdır. Hücresel immunite baskılanmıştır. Periferik lenfositlerin sayısı azalmıştır. Dolaşımda CD4/CD8 orantısı azalırken, akciğerde artmıştır. T hücrelerine karşı antikorlar olabilir. Serum IgG, IgA, IgE seviyesinde artış, IgD düşüklüğü bulunmuştur. Kabakulak, tetanoz, boğmaca aşısına karşı alışılagelmiş antikor cevabı bildirilmiştir. Subakut ve kronik vakalarda kompleman seviyeleri umumiyetle olağandır. Tüberkülin testine ehliyetsiz karşılık vardır (1). Umumi olarak cilt testlerine zayıf cevap saptanmıştır. Akut evrede lenfosit proliferasyonu ve lökosit karşılığı azalmıştır

Lenfoid maligniteler

Enfeksiyonlar sık görülen komplikasyondur. Lösemi, lenfoma ve Hodgkin illetinde enfeksiyon nedeniyle mortalitede artış vardır. Pnömoni ve sepsis sıktır. En sık Pseudomonas, E.coli, Klebsiella-Enterobacter, S.aureus sepsis etkenidir. En sık görülen piyojenik mikroorganizmalar ise S.pneumoniae ve H.influenzae dır. Lenfosarkomlarda %15 nispetinde hipogammaglobulinemi bildirilmiştir. Retikulum hücreli sarkomda ise %65 hipogammaglobulinemi bildirilmiştir. Antikor cevapları bozulmuştur. Geç hipersenstivite karşılığı baskılanmıştır. Lenfosit proliferatif cevabı bozulmuştur (11). İmmun sistemin basınçlanması kanserin ilerlemesini kolaylaştırır.

Hodgkin’s Illeti

İmmun fonksiyonlardaki bozulma marazın evresi ve tipiyle alakalıdır. Lenfositik tipte immun fonksiyonlar büyük ölçüde bozulmuştur ve berbat prognoz vardır. Lökosit kemotaksisi bozulmuştur. Lenfosit ve T hücre sayısında azalma vardır. Hücresel immunite sıklıkla bozulmuştur. Tüberkülin testi negatifdir. Öbür lenfomalarda ve lösemide cilt testlerine negatif karşılık daha nadir olarak bildirilmiştir. Lenfosit karşılığı azalmıştır. İmmunglobulinler umumiyetle olağandır, %10 vakada yüksek yahut düşük olabilir. Sekonder antikor karşılıkları olağandır. Pnömokok aşısına olağan karşılık bildirilmiştir (11)

Lösemi

Aplastik anemi

Kazanılmış aplastik anemi, ekseriyetle hepatitler, ilaçlar ve otoimmun marazlarla bağlantılıdır. Sıklıkla pansitopenide eşlik edebilir. Bakteriyal enfeksiyonlar umumiyetle granülosit sayısıyla bağlantılıdır. Cilt, mukoz membran ve akciğerin, S.aureus yahut enterik mikroorganizmalarla enfeksiyonu kelam hususudur. Hipogammaglobulinemi, timoma ve hücresel immun yetmezlikle bağlı olabilir. Burada nötropenik durumun tedavisi esas defekti geçmişe döndürür, enfeksiyöz komplikasyonların önlenmesi ve tedavisine yardımcı olur. Nötropeni, plazma infüzyonları, lökosit transfüzyonları ve kemik iliği transplantasyonu ile düzeltilebilir. Birtakım hastalarda lityumun dolaşımdaki nötrofilleri arttırdığı gösterilmiştir (1,12). G-CSF’de tedavide önerilir.

VIII- Cerrahi ve travma

Yanıklar

Isı yanıkları sekonder immun yetmezliğin değerli nedenidir. Beş yaş altında yanıkla oluşan kazalara eğilim vardır. Birden fazla yanık haşlanma biçiminde olsa da vefatlar umumide alev yanığı ile olur. Yanıklı hastalarda sepsis en sık komplikasyondur. En sık, Pseudomonas, Proteus, streptokoklar, S.aureus etkendir. Tetanoz ve vesair klostridial enfeksiyonlar görülebilir. Yaygın herpes simpleks ve varisella enfeksiyonları üzere viral enfeksiyonlara eğilim vardır. Yanık ortamındaki hasar nedeniyle, bakteriye karşı primer mani kırılmıştır. Başkaca yanık ortamına lökositlerin gelmesi ve fagositoz yeteneği azalmıştır. RES aktivitesi baskılanır. Birinci birkaç günde immunglobulinler düşer ve birkaç haftada yavaş yavaş olağana döner. Opsonik aktivitede düşme vardır. Lenfopeni ve lenfoid dokulardaki lenfositlerde basınçlanma başlar. Lenfosit sayısı 1.haftanın ahir sıradana döner. T hücre fonksiyonlarında düşüş olabilir. Tedavide, sekonder enfeksiyon riski; beslenme desteği, debridman ve antibiyotiklerle en aza indirilmeye çalışılır. IVIG tedavisinin mekanı kesin değildir, kimi çalışmalar IVIG tedavisi ile mortalitede azalma bildirmiştir (1,12)




Splenektomi

Splenektomiden sonra rastgele bir devirde enfeksiyon riski artmıştır, lakin en çok birinci iki yılda görülür. Enfeksiyon umumide süratli başlar ve %50’ye yakın mortalitesi vardır. Etiyolojide, Pnömokok, meningokok, E.coli, H.influenzae, stafilokoklar ve S.pyogenes vardır. Malarya ve viral enfeksiyon sıklığı da artmıştır. Dalak RES’deki esas organdır ve karaciğerle birlikte kandaki mikroorganizmaların temizlenmesinde esas rolü oynar. Antikor sentezinde kıymetli role sahiptir. Bu hastalarda IgM seviyelerinde azalma bildirilmektedir. Antijene alışılagelmiş antikor cevabı ve polivalan pnömokok aşısına zayıf antikor karşılığı bildiren çalışmalar vardır. Tedavide profilaktik olarak günlük antibiyotik tasarrufu, pömokok ve meningokok aşılaması ve gayrı rutin aşılamalar önerilmektedir. Ateşin penisilinle tedavisi ve pnömokok aşısının uygulanması splenektomili evlatları ağır enfeksiyonlardan korumakta tesirli bulunmuştur (1,12,13)

Baş travması

Künt travmalara bağlı olarak olan nörolojik sebep dışındaki ölümlerin çoğunluğu enfeksiyon nedeniyledir. Gecikmiş deri hipersensitivitesinde bozulma, mitojene azalmış lenfosit proliferasyon karşılığı, T hücre sayısında azalma (özellikle CD4) mevcuttur. Difteri ve tetanoz antikor karşılığı olağan bulunmuş (14,15)

Tablo1: Sekonder immün yetmezliğe yol açan bozukluklar
Kaynaklar:

The secondary immunodeficiencies. In: Stiehm YIĞIT, ed. Immunologic disorders in infants and children. ed. 4. Philadelphia: Saunders, 1996: 553-601.

Ginsburg AS, Miller A, Wilfert CM. Diagnosis of pediatric human immunodeficiency virus infection in resource-constrained settings. Pediatr Infect Dis J. 006;25(11):1057-64.

Sani MU, Mohammed AZ, Adamu B, Yusuf SM, Samaila AA, Borodo MM. AIDS mortality in a tertiary health institution: A four-year review. J Natl Med Assoc. 2006;98(6):862-6.

Douglas SD.Down syndrome: immunologic and epidemiologic associations-enigmas remain. J Pediatr. 2005; 147(6):723-5.

de Hingh YC, van der Vossen PW, Gemen EF, Mulder AB, Hop WC, Brus F, de Vries E. Intrinsic abnormalities of lymphocyte counts in children with down syndrome.
J Pediatr. 2005; 147(6):744-7.

Kraemer KH, Lee MM, Scotto J. Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published cases. Arch Dermatol 1987 ; 123(2): 241-250

Goldstein B, Khilnani P, Lapey A, Cleaver JE, Rhodes AR. Combined immunodeficiency associated with kseroderma pigmentozum. Pediatr Dermatol 1990 ;7(2):132-135.

Gennery AR, Cant AJ, Jeggo PA. Immunodeficiency associated with DNA repair defects. Clin Exp Immunol. 2000 ;121:1-7.

Kouhkan A, Pourpak Z, Moin M, Dorosty AR, Safaralizadeh R, Teimorian S, Farhoudi A, Aghamohammadi A, Mesdaghi M, Kazemnejad A. A Study of Malnutrition in Iranian Patients with Primary Antibody Deficiency. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2004;3(4): 189-196.

Collins S, Dent N, Binns P, Bahwere P, Sadler K, Hallam A. Management of severe acute malnutrition in children. Lancet. 2006 2;368(9551):1992-2000.

Northup JK, Gadre SA, Ge Y, Lockhart LH, Velagaleti GV. Do cytogenetic abnormalities precede morphologic abnormalities in a developing malignant condition? Eur J Haematol. 2007;78(2):152-6.

Kumar A, Teuber SS, Gershwin ME. Current perspectives on primary immunodeficiency diseases. Clin Dev Immunol. 2006 ; 13(2-4):223-59.

Cooper MD, Lanier LL, Conley ME, Puck JM. Immunodeficiency disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003;:314-30.

Chinen J, Shearer WT. Basic and clinical immunology. J Allergy Clin Immunol. 2003 ;111(3 Suppl):S813-8.

Folds JD, Schmitz JL.24. Clinical and laboratory assessment of immunity.
J Allergy Clin Immunol. 2003 ;111(2 Suppl):S702-11.